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FDA批准首个单靶点RET抑制剂LOXO-292

202058日,FDA加速批准礼来旗下Loxo Oncology公司RetevmoselpercatinibLOXO-292)胶囊上市,用于治疗:1)成人转移性RET融合阳性NSCLC患者,2)需要系统治疗的成人及12岁以上儿科晚期或转移性RET突变阳性甲状腺髓样癌患者,3)放射性碘难治的需要系统治疗的成人及12岁以上儿科晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者。

此前上市的RET抑制剂,比如凡德他尼、卡博替尼都属于多激酶抑制剂,不仅抑制RET蛋白信号,同时会抑制VEGFREGFR等其他蛋白。selpercatinibFDA批准的首个高选择性RET单激酶抑制剂。礼来对该药的定价为20600美元/月。


selpercatinib结构式

selpercatinib曾在2018年获得FDA授予的突破性疗法资格,用于接受含铂化疗以及PD-1/PD-L1免疫治疗后病情进展、需要全身治疗转移性RET融合阳性NSCLC患者,以及既往接受治疗后病情进展且没有可接受的替代治疗选择、需要系统治疗的RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)患者。

RETrearranged during transfection)是一个原癌基因,位于10号染色体。RET 基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK),属于钙黏蛋白超家族成员。

当生长因子与RET的胞外区域结合后,就会触发一系列细胞内的链式化学反应,根据受体所接受的信号,引起细胞的分裂、成熟并发挥相应功能。RET蛋白在几种神经(包括肠道和自主神经系统)的发育等方面发挥重要作用,正常肾脏的发育和精子产生都需要RET蛋白参与。

RET基因融合在NSCLC患者中的发生率约为1%~2%,在甲状腺乳头状癌(占所有甲状腺癌的85%左右)中的发生率为10%~20%,最常见的融合伴侣包括KIF5BTRIM33CCDC6NCOA4RET基因突变在甲状腺髓样癌中的发生率为60%左右,最常见的突变位点是M918T

目前对于RET基因改变类肿瘤的治疗方案主要是使用多激酶抑制剂类药物,比如卡博替尼、凡德他尼,由于靶向性不高,通常会发生脱靶导致的VEGFR抑制相关的严重毒性。RET融合阳性癌症和RET突变甲状腺髓样癌肿瘤细胞的分化和增殖高度依赖于RET蛋白的激活,这种依赖性通常也被称为“致癌基因成瘾”,因此对高选择型的单靶点RET抑制剂非常敏感。          

FDA此次加速批准selpercatinib主要基于一项涉及上述3种类型肿瘤的临床研究的结果,患者口服selpercatinib 160 mg每日2次,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。105例接受过含铂化疗的RET融合阳性成人NSCLC患者的ORR64%,中位应答持续时间(DOR17.5个月,DOR超过6个月的患者比例为81%。其中11例患者在基线时有脑转移,其中10例有应答,并且DOR均超过6个月。

58例接受过PD-1/PD-L1序贯或同时使用铂类化疗的NSCLC患者,ORR66%,中位DOR12.5个月。

39例初治RET融合阳性成人NSCLC患者的ORR84%DOR超过6个月的患者比例为58%

55例既往接受过卡博替尼、凡德他尼治疗的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌患者中,ORR69%,其中DOR超过6个月的患者比例为76%88例既往未接受过卡博替尼和凡德他尼治疗的RET突变甲状腺髓样癌患者的ORR73%,其中DOR超过6个月的患者比例为61%



19例放射性碘难治且接受过其他系统治疗的RET融合阳性甲状腺癌患者中,ORR79%,其中DOR超过6个月的患者比例为87%8例仅接受过放射性碘治疗的RET融合阳性甲状腺癌患者的ORR100%,其中DOR超过6个月的患者比例为75%

Retevmo最常见的副作用是天冬氨酸转氨酶(AST)升高、丙氨酸转氨酶(ALT)酶升高、血糖升高,白细胞计数减少,白蛋白减少,血钙水平降低,口干, 腹泻,肌酐增加,碱性磷酸酶增加,高血压,疲劳,身体或四肢肿胀,血小板计数低,胆固醇增加,皮疹,便秘和血钠水平降低等。

另一款开发进度较快的RET抑制剂BLU-667 pralsetinib)也已经向FDA提交了上市申请。





信息来源:

https://mp.weixin.qq.com/s/t6u9Ve4rVm_Iqpv4pPhR9Q