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COVID-19药物研发动态:撤消氯喹/羟氯喹治疗COVID-19紧急使用授权,FDA详述四大原因

2020615日,美国FDA宣布,撤消氯喹/羟氯喹用于治疗COVID-19患者的紧急使用授权(EUA)。在撤消EUA信件中,FDA表示:如同美国生物医学高级研究与开发局(BARDA)早先申请为氯喹/羟氯喹颁发EUA一样,BARDA如今申请撤消该EUA是美国机构间合作努力的一部分,目的是快速应对COVID-19这一不断变化的突发公共卫生事件。今天的撤消请求是基于新的信息,包括临床试验数据结果,使BARDA得出结论,这种药物可能对治疗COVID-19无效,并且该药物用于此类用途的潜在益处不超过其已知和潜在风险。

在治疗COVID-19的众多候选疗法中,氯喹/羟氯喹是一种备受关注的疗法。氯喹/羟氯喹已经获得批准用于治疗和预防疟疾。它们还获得批准用于治疗自身免疫性疾病,包括红斑狼疮和类风湿性关节炎。在新冠疫情爆发初期,氯喹在体外试验中表现出抑制新冠病毒增殖的能力。而后,在一些小型临床研究中,接受氯喹/羟氯喹治疗的COVID-19患者表现出临床症状改善。美国FDA也在今年328日授予氯喹/羟氯喹EUA,用于治疗COVID-19患者。那么,今天FDA撤消EUA是基于什么原因?

FDA发布的撤消EUA信件中,FDA详细列出了以下四条主要原因:

1. EUA中描述的氯喹/羟氯喹剂量可能无法产生抑制病毒生长的效果

FDA临床药理学审评人员对体外研究中氯喹/羟氯喹抑制病毒生长所需的EC50浓度和患者服用药物后在血浆中能够达到的药物浓度进行了比较。结果表明,按照EUA中描述的用药剂量,患者血浆中的氯喹/羟氯喹浓度远低于体外试验中的EC50/EC90数值。这意味着服用这一剂量的氯喹/羟氯喹可能无法产生抗病毒效果。而且,由于对毒副作用的担忧,无法大幅度提高用药剂量来提高抗病毒效果。

2. 发布的临床研究表明,氯喹/羟氯喹对病毒脱落没有显著影响

FDAEUA发布之后,考察氯喹/羟氯喹对病毒脱落(viral shedding)影响的研究进行了评估。审评人员认为,最高质量的数据是发表在BMJ上的一项包含150名住院患者的随机开放标签研究。该研究使用RT-PCR,对患者在接受氯喹/羟氯喹,或标准疗法治疗后不同时间点的上呼吸道和下呼吸道样本中的病毒数量进行了检测。结果表明,接受氯喹/羟氯喹治疗的患者的RT-PCR结果转为阴性的时间并没有得到改善。

其它研究的样本数量较小,而且氯喹/羟氯喹治疗对病毒脱落的影响并没有得出一致的结果。

3. 美国国家治疗指南不推荐使用氯喹/羟氯喹

FDA颁发EUA时,美国尚未发布治疗COIVD-19的治疗指南。然而,在EUA发布之后,美国传染病学会(The Infectious Disease Society of America)在411日发布的COVID-19治疗指南中指出,支持氯喹/羟氯喹在临床试验以外治疗COVID-19的证据非常低。而美国国立卫生研究院(NIH)在611日更新的指南中,不推荐在临床试验之外使用氯喹/羟氯喹治疗COVID-19患者。因此,目前美国的治疗指南并不建议氯喹/羟氯喹在临床试验以外治疗住院COVID-19患者。

4. 英国大型随机临床试验RECOVERY的试验结果

RECOVERY临床试验是英国牛津大学(Oxford University)与其它基金会和英国政府合作开展的大型临床试验。在65日,临床试验的首席研究员宣布由于缺乏临床益处,终止使用羟氯喹治疗COVID-19患者的试验部分。截至这部分试验终止时,1542名患者随机接受羟氯喹的治疗,3132名患者接受常规治疗。羟氯喹组和对照组的死亡率分别为25.7%23.5%HR=1.11 95% CI0.98-1.26p=0.10)。而且,没有发现羟氯喹为患者提供其它临床益处。FDA表示,虽然这一临床试验是开放标签试验,但是死亡率的临床终点相对来说受主观影响较小。

只有随机对照试验能够有效回答氯喹/羟氯喹治疗住院COVID-19患者的有效性问题。RECOVERY临床试验的结果提供了有力证据,表明羟氯喹在治疗住院患者时缺乏益处。

此外,对美国FAERS数据库和发表文献,以及其它数据库的搜索显示,截至今年56日,总计发现347例与羟氯喹相关和38例与氯喹相关的不良事件报告,其中包括109例严重心血管不良事件和113例严重非心血管不良事件。不过由于很难确定有多少人使用氯喹/羟氯喹,研究人员无法衡量出现不良事件的几率。由于严重心血管不良事件可能导致患者死亡,FDA424日发布了安全通讯,警告氯喹/羟氯喹可能引发的严重心律问题。

“在这一公共卫生危机的过程中,我们很清楚地表示,我们的决定由科学引导,随着对新冠病毒理解的增加,最新数据的涌现,我们的决定也会不断演变。”FDA医学和科学事务部副专员Anand Shah博士说:“FDA一直根据最值得信任、高质量的最新证据做出决策。我们将继续审查FDA颁发的所有EUA,并且根据新涌现的证据进行适当的改变。”

2020615日,FDA同时对抗病毒疗法瑞德西韦的使用建议进行了修改,在提供给医疗健康人员的紧急使用授权说明书中指出,不建议同时将瑞德西韦和氯喹/羟氯喹联用。因为刚结束的临床前研究发现,瑞德西韦和氯喹/羟氯喹之间可能存在潜在药物相互作用。氯喹/羟氯喹可能减弱瑞德西韦的细胞内代谢激活过程和抗病毒活性。FDA尚未在临床试验中观察到抗病毒活性减弱现象,但是它会继续评估所有和瑞德西韦相关的数据。




信息来源:

https://mp.weixin.qq.com/s/R77W2acFiSEb4iOu_5v_Nw